Onderzoeksgroep
Moleculair biologisch onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen.
Abstract
De distale hereditaire motorische neuropathieën (HMN) zijn een heterogene groep van aandoeningen die gekarakteriseerd worden door de selectieve degeneratie van de motorneuronen van het perifere zenuwstelsel. In onze groep werden twee ziekteverwekkende genen geïdentificeerd voor distale HMN type II, HSPB8 en HSPB1. Beide genen behoren tot de superfamilie van de small heat shock proteïnen (sHSPs). In dit project zoeken we een antwoord op de vraag waarom mutaties in HSPB8 selectief de perifere motorische neuronen treffen. Via in in vitro cellulaire studies onderzoeken we de functionele gevolgen van mutaties in HSPB8. Verder wordt er een knock-in muismodel gegenereerd om het ziektemechanisme rechtstreeks te bestuderen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Co-promotor: Irobi Joy
- Mandaathouder: Holmgren Anne
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- IWT
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculair biologisch onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen.
Abstract
De centrale onderzoeksvraag is waarom mutaties in HSPB8 selectief de perifere neuronen treffen, terwijl andere lichaamscellen, waarin eveneens het mutant HSPB8 voorkomt, gespaard blijven. De sHSPs kunnen de cel in stress situaties beschermen door: (1) te binden met foutief opgevouwen proteïnen, (2) te interfereren met apoptose en (3) het cytoskelet te stabilizeren. De effecten van de mutaties op de functie en de interactie-eigenschappen van HSPB8 zijn nog niet volledig opgehelderd. Mutaties in sHSPs kunnen deze bindingseigenschappen beïnvloeden en op die manier de vorming van proteïneaccumulaties (aggregaten) induceren. De biologische relevantie van aggregaatvorming geassocieerd met mutant HSPB8 werd echter nog niet in vivo bevestigd. Het is mogelijk dat de vorming van proteïneaggregaten veranderingen induceert in het neurofilament netwerk en in het axonaal transport. Het axonaal transport in de perifere neuronen is essentieel om het vervoer van proteïnen, organellen en vesikels langsheen de microtubuli naar en van het cellichaam te verzekeren. Omdat de spinale motorneuronen de langste axonen bezitten die de meest distale spieren innerveren, kan er verwacht worden dat veranderingen in het axonale cargo transport kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van een perifere neuropathie. Desondanks het feit dat de studie van vernoemde biologische processen in celculturen nuttige informatie kan opleveren, zijn diermodellen essentieel om een beter inzicht te krijgen in de pathomechanismen, en om het effect van mogelijke therapeutica te bestuderen. Bovendien geeft een diermodel, waaronder een muismodel, de mogelijkheid om de twee belangrijkste celtypes betrokken in perifere neuropathieën, de perifere neuronen/axonen en de myeliniserende Schwanncellen, te onderzoeken.Onderzoeker(s)
- Promotor: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculair genetica en functionele onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen.
Abstract
In dit voorstel, wens ik een beter inzicht te verwerven in de precieze pathomechanismen van de door HSPB8 mutant geïnduceerde specifieke neuronale en axonale degeneratie. Onze hypothese stelt dat distale HMN een resultaat kan zijn van celdood van de perifere neuronen door aggregatie en abnormale interacties van het mutante HSPB8 eiwit. Het mutante eiwit kan interfereren met het axonale transportmechanisme en dit kan uiteindelijk perikaryale atrofie en axonaal verlies veroorzaken.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculair biologisch onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen.
Abstract
De distale hereditaire motorische neuropathieën (HMN) zijn een heterogene groep van aandoeningen die gekarakteriseerd worden door de selectieve degeneratie van de motorneuronen van het perifere zenuwstelsel. In onze groep werden twee ziekteverwekkende genen geïdentificeerd voor distale HMN type II, HSPB8 en HSPB1. Beide genen behoren tot de superfamilie van de small heat shock proteïnen (sHSPs). In dit project zoeken we een antwoord op de vraag waarom mutaties in HSPB8 selectief de perifere motorische neuronen treffen. Via in in vitro cellulaire studies onderzoeken we de functionele gevolgen van mutaties in HSPB8. Verder wordt er een knock-in muismodel gegenereerd om het ziektemechanisme rechtstreeks te bestuderen.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Co-promotor: Irobi Joy
- Mandaathouder: Holmgren Anne
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- IWT
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculaire genetica en biologie van mutaties in kleine heat shock proteïnes HSP22 en HSP27 in relatie tot motorische zenuwaandoeningen.
Abstract
Distale hereditaire motorische neuropathiëen (distale HMN) zijn genetisch en klinisch heterogene aandoeningen van het perifeer zenuwstelsel (PZS). Recent vonden we pathogene mutaties in twee kleine heat shock proteïnes HSP22 en HSP27 als oorzaak voor distale HMN. Dit project heeft als doelstellingen: 1. Genotype-fenotype correlaties uitvoeren in distale HMN en andere erfelijke aandoeningen van het PZS, 2. Associatiestudies van HSP22 en HSP27 als risico of protectieve factoren voor amyotrofe lateraal sclerose (ALS), 3. Functioneel onderzoek van HSP22 en HSP27 mutaties, 4. Aanmaak van transgene muizen door overexpressie van specifieke HSP22 en HSP27 mutaties.Onderzoeker(s)
- Promotor: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- BOF
Project website
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Identificatie van het gen voor distale hereditaire motorische neuropathieën type II.
Abstract
Distale hereditaire motorische neuropathieën (distale HMN) zijn zuivere motorische aandoeningen van het perifere zenuwstelsel. De ziekte resulteert in een ernstige verzwakking en atrofie van de distale spieren van de ledematen. Tot hier toe werden acht verschillende loci en drie genen geïdentificeerd voor autosomaal dominante en recessieve distale HMN: glycyl tRNA synthetase (GARS) voor distale HMN-V, immunoglobulin µ-binding protein 2 (IGHMBP2) voor distale HMN-VI en dynactin 1 (DCTN1) voor distale HMN-VII (Publicaties 12). In 1996, werd de locus voor autosomaal dominante distale HMN-II gelokaliseerd op chromosoom 12q24.3 aan de hand van een Belgische familie (CMT-M). Er werd een 5Mb clone contig van het distale HMN-II interval opgesteld (Publicatie 2), en door mutatieanalyse werden 21 kandidaat-genen uitgesloten (Publicaties 3,5). Een tweede, distale HMN- II familie uit Tsjechië (CMT-196) liet toe het koppelingsinterval significant te verkleinen tot 1.7 Mb. Hierdoor kon het aantal kandidaat-genen beperkt worden tot 9 gekende genen (Publicaties 11). Wij vonden recent in twee small heat shock proteïnes (HSPB8, HSPB1) mutaties verantwoordelijk voor distale HMN-II en CMT2F (Publicaties 8,11). Daarnaast hebben we bijgedragen tot het vinden van mutaties in andere genen voor distale HMN namelijk Senataxin en het Bernadelli Seip Congenital Lipodystrophy 2 gen (Publicaties 9,10). Recent onderzoek heeft aangetoond dat mutaties in sommige van deze genen niet enkel resulteren in een zuiver motorische neuropathie van het distale HMN type, maar ook in erfelijke motorische en sensorische neuropathieën, waarbij er ook een aantasting van de sensorische neuronen voorkomt (Publicaties 6,8). Mijn specifieke bijdrage tot het onderzoek is de identificatie van het HSPB8 gen. Ik heb de mutaties die verantwoordelijk voor distale HMN-II gevonden. Ik heb ook de in vitro cellulaire studies met HSPB8 en HSPB1 mutaties uitgevoerd.Onderzoeker(s)
- Promotor: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- BOF
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculaire biologie van het heat shock proteïne HSP22 en HSP27 mutaties in relatie tot erfelijke distale motorische neuropathieën.
Abstract
In dit project zullen we de gevolgen van HSP22 en HSP27 mutaties onderzoeken door middel van moleculaire en cellulaire studies. We hebben reeds aangetoond dat mutaties in HSP22 leiden tot aggregaten in celculturen (2). Aan de hand van co-localisatie en co-immunoprecipitatie experimenten met merkers voor mitochondrieën en apoptose, zullen we nagaan of deze aggregaten specificiek gelokaliseerd zijn in mitochondria en de caspase cascade beïnvloeden. We zullen eveneens onderzoeken of mutaties in HSP22 de p38MAPK pathway inhiberen of activeren. Indien we apoptose waarnemen, zullen we nagaan of apoptose caspase afhankelijk is of niet. Verder zullen we de nucleaire fragmentatie nagaan. We gaan ook de interactie van de HSP mutanten bestuderen met andere proteïnes zoals: actine en neurofilament en verder zullen we de fosforylatie capaciteit van mutante HSP proteïnen onderzoeken. Deze experimenten zijn belangrijk voor het onderzoek naar celdood en chaperone activiteit van de HSP mutanten.Onderzoeker(s)
- Promotor: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Moleculair genetische en functionele analyse van 'heatshock' proteïne 22 (HSP22) mutaties geassocieerd met distale hereditaire motorische neuropathie.
Abstract
Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Mandaathouder: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- BOF
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject
VIB-Molecular biological aspects of neurogenic muscular atrophy.
Abstract
Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Co-promotor: Irobi Joy
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- PRIVE - non profit
Project type(s)
- Onderzoeksproject