Onderzoeksgroep
STXBP1-gerelateerde aandoening: van genetische modificatoren naar klinische trial-implementatie.
Abstract
Achtergrond: STXBP1-gerelateerde aandoening (STXBP1-RD) is een ernstige monogene neuro-ontwikkelingsstoornis met uitgesproken klinische variabiliteit, die niet volledig te verklaren is door de STXBP1-mutatie. Prospectieve longitudinale data zijn beperkt, de invloed van de genetische achtergrond is onvoldoende gekend en klinische studies voor gerichte therapie‰n zijn in opkomst. Doelstelling: Dit project beoogt het natuurlijke ziekteverloop van STXBP1-RD te karakteriseren, met focus op epilepsie en motorisch functioneren. Daarnaast wil ik genetische modificatoren identificeren die bijdragen aan fenotypische variabiliteit en zo de ontwikkeling van ziektemodificerende therapie‰n ondersteunen. Methode: Het project is deel van het European STXBP1 Consortium (ESCO). Longitudinale data uit de prospectieve ESCO natural history studie worden geanalyseerd om de ziekteprogressie van epilepsie en motoriek in kaart te brengen en een multidimensioneel scoringsysteem te ontwikkelen. Whole genome sequencing wordt gebruikt om polygenetische invloeden en zeldzame varianten als ziektemodificatoren te onderzoeken. Klinische en genetische data worden ge‹ntegreerd via machine learning om relevante subgroepen te identificeren en stratificatie in toekomstige klinische studies te optimaliseren. Verwachte resultaten: Deze aanpak zal genotype-fenotypecorrelaties versterken, prognose verbeteren, robuuste uitkomstmaten defini‰ren en een kader bieden voor toekomstige klinische studies bij STXBP1-RD.Onderzoeker(s)
- Promotor: Weckhuysen Sarah
- Mandaathouder: Swinnen Merel
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- FWO
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject
STXBP1-gerelateerde aandoeningen: een prospectieve natural history-studie en zoektocht naar genetische modificerende factoren.
Abstract
STXBP1-gerelateerde aandoening (STXBP1-RD) is een zeldzame neuro-ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het STXBP1-gen, een belangrijke regulator van synaptische transmissie. De aandoening wordt gekenmerkt door vroeg optredende epilepsie, globale ontwikkelingsachterstand, bewegingsstoornissen en gedragsproblemen, met een brede fenotypische variabiliteit en zonder duidelijke genotype-fenotypecorrelatie. Er bestaan momenteel geen ziektemodificerende behandelingen; de beschikbare therapieën richten zich voornamelijk op het beheersen van epileptische aanvallen, terwijl de ontwikkelings-, motorische en gedragsmatige problemen grotendeels onbehandeld blijven. Ter voorbereiding op toekomstige klinische studies heeft het Europese STXBP1 Consortium (ESCO) een multicentrisch Europees register en prospectieve natural history-studie opgezet om het longitudinale beloop van STXBP1-RD te beschrijven en relevante klinische eindpunten en uitkomstmaten te identificeren. Dit promotieonderzoek richt zich op de uitvoering en analyse van deze natural history-studie, met als doel een beter begrip te krijgen van het ziekteverloop en de klinische variabiliteit. Een tweede belangrijk doel van dit project is het identificeren van genetische modificeerders die de interindividuele verschillen in ernst van de aandoening kunnen verklaren. Door middel van whole-genome sequencing van 130–150 individuen met STXBP1-RD — en via internationale samenwerking een totaalcohort van circa 300 personen — zal worden onderzocht welke gemeenschappelijke en zeldzame genetische varianten de ziekteseverity beïnvloeden. Analyses omvatten polygenetische risicoscores voor epilepsie en cognitie, onderzoek naar regulatoire varianten in STXBP1, en burden-analyses in geselecteerde ziektespecifieke genselecties.Onderzoeker(s)
- Promotor: Weckhuysen Sarah
- Mandaathouder: Swinnen Merel
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- PRIVE - non profit
Project type(s)
- Onderzoeksproject