Onderzoeksgroep
Expertise
Mijn onderzoeks expertise richt zich op erfelijke perifere neuropathieën, in het bijzonder Charcot-Marie-Tooth (CMT)-ziekte, en de moleculaire en cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan zenuwdegeneratie en verstoorde myelinisatie. Belangrijke onderzoeks topics zijn Schwanncel biologie, myelinisatie, lipidenmetabolisme, neuroregeneratie en de interactie tussen immuuncellen/macrofagen en Schwanncellen. Ik maak gebruik van patiënt-afgeleide cellulaire en iPSC-modellen, diermodellen, 3D perifere zenuworganoïden en multi-omics om ziektemechanismen en therapeutische aangrijpingspunten te identificeren. Daarnaast omvat mijn expertise stamceltherapie, weefselengineering, biomaterialen en zenuwgeleidingstechnologieën voor herstel van perifere zenuwen. Een belangrijk onderdeel van mijn huidige onderzoek is de ontwikkeling van humane en gehumaniseerde ziektemodellen voor CMT en andere demyeliniserende neuropathieën, met als doel nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen en preklinisch te evalueren.
Het stimuleren van myelinisatie en het bevorderen van microscopische beeldvorming van 3D perifere zenuworganoïden om de pathologie van CMT1A te ontrafelen.
Abstract
Charcot-Marie-Tooth ziekte type 1A (CMT1A) is de meest voorkomende erfelijke perifere neuropathie, veroorzaakt door een duplicatie van het PMP22-gen in Schwanncellen (SC), wat leidt tot demyelinisatie, vertraagde zenuwgeleiding en progressieve spierzwakte. Recent onderzoek toont aan dat verstoringen in het lipidenmetabolisme en veranderingen in de samenstelling van het plasmamembraan van SC bijdragen aan de defecte myelinisatie bij CMT1A. Het vetzuurtranslocase CD36, een sleutelregulator van lipiden- en cholesterolopname, is daarbij gedownreguleerd in patiënt-afgeleide SC, wat wijst op een centrale rol in de pathogenese van de ziekte. Dit project onderzoekt of stimulatie van CD36 activiteit de lipidenhomeostase kan herstellen en functionele remyelinisatie kan bevorderen in CMT1A. Met patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) worden neuromusculaire organoïden (NMO) gemaakt die SC, neuronen en spiercellen bevatten. Geavanceerde ' light-sheet fluorescentiemicroscopie' (LSFM) wordt hierbij toegepast om de volledige organoïden in hoge resolutie te visualiseren. Hiervoor optimaliseren we de 'clearing' (het doorzichtbaar maken) van de organoïden en de antilichaam labeling om verschillende structuren te kunnen visualiseren, combineren we farmacologische CD36-modulatie met of zonder lipidentoevoeging, en ontwikkelen we 'high-throughput' beeldvorming en kwantitatieve analyses om myelinisatie en SC in kaart te brengen. Door therapeutische interventies te combineren met geavanceerde 3D microscopische beeldvorming zal dit project nieuwe inzichten bieden in myelinatie stoornissen in patiënt relevante CMT1A-modellen, CD36 als therapeutisch doel valideren en een platform creëren voor kwantitatieve analyse van organoïden. De resultaten bevorderen translationeel CMT1A-onderzoek, versnellen preklinische screening en versterken de interdisciplinair samenwerking tussen ziektemodellering en geavanceerde beeldvormingstechnologie.Onderzoeker(s)
- Promotor: Vangansewinkel Tim
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- BOF
Project type(s)
- Onderzoeksproject
Macrofagen in Charcot-Marie-Tooth type 1A neuropathie: sleutelspelers in herstel of bijdragers aan de pathologie?
Abstract
De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) is de meest voorkomende erfelijke neuropathie, veroorzaakt door een PMP22-gen duplicatie, wat leidt tot myelinedefecten en vertraagde zenuwgeleiding. Ondanks de vooruitgang in het onderzoek bestaat er nog geen behandeling voor CMT1A-patiënten. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het immuunsysteem, meer specifiek macrofagen, een rol speelt in de pathologie, maar dit is nog niet goed begrepen. Macrofagen worden beschouwd als één van de meest plastische cellen van het immuunsysteem, en ze hebben het vermogen om zich aan te passen aan het weefsel waarin ze verblijven en om te veranderen als reactie op schade of ziekte. Door gebruik te maken van moderne transcriptoom en lipidoom technieken, geavanceerde microscopie, metabolisme testen, preklinische modellen en unieke zenuwbiopten van CMT1A-patiënten, wil ik de metabolische en functionele eigenschappen van CMT1A macrofagen fenotyperen en onderzoeken hoe ze Schwanncel differentiatie en myelinisatie beïnvloeden. De bevindingen van deze studie zullen een dieper inzicht geven in de rol van macrofagen in CMT1A en nieuwe strategieën identificeren om het herstel bij CMT1A te verbeteren.Onderzoeker(s)
- Promotor: Timmerman Vincent
- Co-promotor: Vangansewinkel Tim
- Mandaathouder: Van Brussel Melanie
Onderzoeksgroep(en)
Financiering
- FWO
- FWO
Project type(s)
- Onderzoeksproject